Việc giao hàng chiếc B-66 cho Không quân Hoa Kỳ được bắt đầu từ năm 1956, và 145 chiếc máy bay kiểu này được sản xuất. Chúng được sử dụng như là máy bay trinh sát hình ảnh ban đêm chủ yếu của Không quân Hoa Kỳ trong giai đoạn này. Cùng lúc đó, cũng có 72 chiếc thuộc phiên bản ném bom được chế tạo B-66B, ít hơn 69 chiếc so với kế hoạch ban đầu. Mười ba chiếc máy bay B-66B được cải biến thành phiên bản máy bay phản công điện tử EB-66B để sử dụng trong Chiến tranh Việt Nam. Không giống như chiếc A-3 đã thực hiện một số phi vụ ném bom, chiếc Destroyer chưa từng được sử dụng làm máy bay ném bom tại Việt Nam.

Chiếc RB-66C là một kiểu máy bay trinh sát điện tử và phản công điện tử (ECM) đặc biệtvới đội bay gồm bảy người; có 36 chiếc được chế tạo. Các thành viên trội thêm được bố trí trong khoang bom/máy ảnh của các phiên bản khác. Chiếc RB-66C trang bị những cụm trinh sát trên đầu cánh dễ nhận biết. Chúng được sử dụng tại Cuba trong Sự kiện tên lửa Cuba, và sau đó tại Việt Nam. Vào năm 1966, chúng được đặt lại tên là EB-66C.

Phiên bản B-66 cuối cùng là kiểu máy bay WB-66D trinh sát thời tiết, có 36 chiếc được chế tạo. Kiểu EB-66C/E được rút khỏi phục vụ trong Không quân Hoa Kỳ vào năm 1973. Một chiếc RB-66B đang được trưng bày tại Bảo tàng Quốc gia Không quân Hoa Kỳ ở Căn cứ Không quân Wright-Patterson gần Dayton, Ohio.